Green Goblin er knapt død, før en ny superskurke udfordrer vores alle sammens edderkop. I et fejlslagent fusionsforsøg får Peter Parkers idol, forskeren Otto Octavius, fire ekstra metalarme, der overtager hans forstand og gør ham til den gale dr. Octopus. Samtidig prøver Parker, alias Spider-Man, at få sit privatliv til at hænge sammen med kæreste, job og venner. Der bliver nok at se til.